Unter der Voraussetzung einer guten Belastbarkeit entscheidet die Ausdehnung des Primärtumors über die Art der Therapie. Für den Tumoren, die auf die innerste Schicht (Mukosa) beschränkt sind, kommt eine lokale endoskopische Resektion (EMR/ESD) in Betracht.

Bei Tumoren, welche die tieferen Wandschichten infiltrieren, steigt das Risiko einer Lymphknotenmetastasierung, so dass hier immer ein chirurgisches Verfahren empfohlen wird. Für lokal fortgeschrittene Tumoren ohne Nachweis einer Fernmetastasierung ist heute eine Vorbehandlung (neoadjuvante Therapie) in Form einer Bestrahlung oder Chemotherapie Standard. Nach der mehrwöchigen Vorbehandlung folgt ein behandlungsfreies Intervall von 4 Wochen, gefolgt von einer erneuten Untersuchung des Tumors (Restaging). Hier wird geklärt, wie gut der Tumor auf die Vorbehandlung angesprochen hat (Clinical Response). Die Operation wird in der Regel 4-8 Wochen nach Beendigung der Vorbehandlung durchgeführt.

Für Patienten mit einer hämatogenen Fernmetastasierung ist die operative Behandlung nicht die Therapie der ersten Wahl. Hier steht eine lokale Bestrahlung des Tumors und/oder einer systemische (palliative) Chemotherapie zur Verfügung.

Das Ziel der chirurgischen Behandlung ist die vollständige Entfernung des Primärtumors und des Lymphabflussgebietes sowie die Wiederherstellung der intestinalen Passage und damit der Schluckfunktion. Der operative Eingriff gliedert sich somit in zwei Teile, die Resektion und die Rekonstruktion. Der Verfahren wird auch als Zweihöhleneingriff bezeichnet, da sowohl im Brustkorb als auch im Bauchraum operiert wird.

Die Entfernung der Speiseröhre (Ösophagektomie)  mit dem Tumor und der zugehörigen Lymphknoten erfolgt typischerweise über die Eröffnung des rechtsseitigen Brustkorbs (anterolaterale Thorakotomie), da die Speiseröhre im hinteren Mediastinum in unmittelbarer Nähe zur Aorta und Wirbelsäule lokalisiert ist. 

Als Ersatzorgan der Speiseröhre wird bei den meisten Pateinten der Magen verwendet, der zu einem Schlauch umgeformt, dann vom Bauchraum in den Brustkorb hochgezogen und an die verbliebene Speisröhre angenäht wird. Diese Nahtverbindung kann im Brustkorb (intrathorakale Anastomose) oder im Hals (zervikale Anastomose) zu liegen kommen. In Abhängigkeit von der Lokalisation des Tumors favorisieren wird der intrathorakale Anschluss favorisiert, da die postoperative Schluckfunktion bei diesen Patienten besser ist.

Beide Teilschritte dieses Eingriffes (thorakal und abdominell) können heutzutage über einen minimal-invasiven Zugang durchgeführt werden. Die wesentlichen Vorteile dieses Vorgehens sind ein geringeres Operationstrauma und damit verbunden eine nach der Operation geringe Schmerzbelastung und schnellere Rekonvaleszenz. Allerdings ist ein minimal-invasives Vorgehen in Abhängigkeit von der Lokalisation und Ausdehnung des Tumors nicht bei allen Patienten möglich.